莱纳德和谢尔顿是室友，他们的好友霍华德和拉杰与他们一样，都是在同一所大学任职的天才科学家。在一般人眼里他们是不折不扣的科学怪人，他们智商极高，情商却低得可怜。他们热衷于电玩和漫画，唯独不善于和人交流，在与异性相处方面更是一窍不通。无论遇到什么事，他们都用科学方法来处理，这也因此闹出了不少笑话。美女邻居佩妮的出现，彻底改变了他们的生活。宅男科学家与美女侍应生的相遇擦出了奇妙的火花。本季中，一直暗恋佩妮的莱纳德终于等到了和她约会的机会，霍华德、拉杰和谢尔顿还帮他用科学的方式分析约会的成效。谢尔顿和佩妮之间的互动依旧充满趣味。谢尔顿的古怪行为和独特思维方式常常让佩妮感到无奈，但有时佩妮也能从谢尔顿的行为中找到一些乐趣。